W 2001 roku Graham rozpoczął swoją karierę aktorską rolą Jimmy’ego Brooksa w serialu Degrassi: Nowe Pokolenie, w którym występował do 2009 roku, pojawiając się w 138 odcinkach. W 2008 roku Drake zagrał również w filmie telewizyjnym Degrassi Spring Break Movie.

W lutym 2006 roku Graham wydał swój pierwszy mixtape, Room for Improvement, dostępny na jego stronie internetowej oraz poprzez profil w serwisie MySpace. Rok później opublikował kolejny mixtape, Comeback Season, z którego pochodził singel „Replacement Girl”, nagrany z udziałem Trey Songz. Wideoklip do tego utworu uczynił z Drake’a pierwszego kanadyjskiego rapera bez kontraktu w historii, którego teledysk emitowany był na antenie BET^[20].

13 lutego 2009 roku premierę miał trzeci oficjalny mikstejp Drake’a, So Far Gone, dostępny darmowo na jego blogu internetowym. Ze względu na sukces dwóch pochodzących z niego singli, „Best I Ever Had” i „Successful”, So Far Gone został wydany w postaci minialbumu. W wydaniu Billboard Hot 100 z 4 lipca 2009 roku dwa utwory Drake’a, „Best I Ever Had” i „Every Girl”, uplasowały się na kolejno: 3. oraz 10. pozycji listy. Raper stał się drugim artystą w historii, który zanotował dwa debiutanckie hity w pierwszej dziesiątce notowania w tym samym tygodniu.

29 czerwca 2009 roku poinformowano, że Graham podpisał kontrakt z Young Money Entertainment.  Jednak wcześniej o pozyskanie artysty konkurowały ze sobą trzy wytwórnie: Universal Motown, Atlantic Records oraz Warner Music Group. Magazyn Billboard negocjacje między nimi określił jako "jedne z największych licytacji w historii przemysłu muzycznego". Po dołączeniu do Young Money Entertainment, Drake wyruszył z Lil Wayne'em, Soulja Boyem i Young Jeezym w trasę America's Most Wanted Tour. 31 lipca 2009 roku, koncertując z urazem kolana, Graham upadł na scenę podczas wykonywania "Best I Ever Had" w Camden, w New Jersey. W następstwie, 8 września, przeszedł operację zerwanego więzadła krzyżowego przedniego.

15 września 2009 roku premierę miał siedmiościeżkowy minialbum So Far Gone, który zadebiutował na 6. miejscu Billboard 200 i uzyskał złoty status w Stanach Zjednoczonych za sprzedaż powyżej 500.000 egzemplarzy. 18 kwietnia 2010 roku płyta zdobyła nagrodę Juno Award dla najlepszego rapowego nagrania roku.

Graham planował premierę swojego debiutanckiego albumu Thank Me Later na koniec roku 2009, ale data ta została przesunięta, początkowo na marzec, a później na 25 maja 2010 roku. Następnie Universal Motown poinformowała, że oficjalne wydanie nastąpi jednak trzy tygodnie później, czyli 15 czerwca. 9 marca Graham opublikował pierwszy singel z płyty, „Over”, który uplasował się na 14. miejscu Hot 100.

Na początku 2010 roku Drake wziął udział w nagrywaniu utworu „Wavin' Flag” K'naana w wykonaniu grupy kanadyjskich artystów, znanych jako Young Artists for Haiti.

26 kwietnia, podczas koncertu na University of Missouri w Kansas City, Drake poinformował, że skompletował cały materiał na nowy album. Krótko po tym, 5 maja, premierę miał kolejny singel, „Find Your Love”, który zajął 8. pozycję Hot 100^[30]. Trzeci singel, „Miss Me”, nagrany z udziałem Lil Wayne'a, został wydany 1 czerwca 2010 roku i uplasował się na 15. miejscu Hot 100.

15 czerwca ponad 25.000 fanów zgromadziło się w nowojorskim South Street Seaport, aby wziąć udział w darmowym koncercie Drake’a i Hansona. Występ nie doszedł jednak do skutku, gdyż policja zdecydowała o jego odwołaniu z powodu zbyt dużych tłumów. Decyzja ta została negatywnie przyjęta przez zebranych i nieomal doprowadziła do wybuchu zamieszek.

Thank Me Later, zawierający kolaboracje z m.in.: Alicią Keys, T.I., Lil Wayne'em i Jayem Z, został ostatecznie wydany 15 czerwca 2010 roku. Album zadebiutował na szczycie Billboard 200, rozchodząc się w pierwszym tygodniu w 447.000 egzemplarzy na terenie Stanów Zjednoczonych.

W 2010 roku Drake poprowadził pierwszą edycję festiwalu Ovo (October's Very Own) Festival. Na jego zaproszenie na scenie pojawili się goście specjalni: Jay Z, Eminem, Rick Ross, Young Jeezy, Bun B i Fabolous.

15 listopada 2011 roku premierę miał drugi album studyjny Drake’a, Take Care. Płyta zadebiutowała na 1. miejscu listy Billboard 200, rozchodząc się w pierwszym tygodniu w 631.000 egzemplarzy na terenie Stanów Zjednoczonych.

24 września 2013 roku Drake wydał swój trzeci Longplay „Nothing Was the Same”, który stał się hitem W Kanadzie i Stanach Zjednoczonych^[35].

Niezależnie od projektu nowej płyty ukazał się mixtape pt. „The Green Files”, którego producentem płyty został Rick DaRuler. Mixtape ten jest dostępny za darmo w wersji digital download.

W piosence „Deceiving” z 2008 roku Drake opisał swoje wcześniejsze związki, poświęcając każdy wers innej kobiecie. W pierwszym z nich mówi o Dii Edwards, natomiast w trzecim o szkolnej miłości Alishii Phillips. Natomiast drugi wers opowiada o byłym związku Grahama z wokalistką Keshią Chanté, odnosząc się również do jej matki, Tessy: „Jak tam, Tessa? Kocham cię, jak własną matkę, a twoje córki dorastają, a ja, ja tu tylko pracuję, czekam cierpliwie na nią, aby była gotowa na miłość i zostawienie za sobą niepowodzeń.” W maju 2009 roku, w rozmowie dla MuchMusic, Drake wypowiedział się o „Deceiving” i spekulacjach na temat związku z Chanté: „Czy nazwałbym Keshię eks? Byłbym dumny, mogąc powiedzieć, że jest moją byłą. Jestem dumny, że mieliśmy swój czas, gdy byliśmy szesnastolatkami. Ona jest wspaniała. Jest jedną z pierwszych osób z przemysłu, które poznałem, po prostu nawiązaliśmy silne więzi.” W czerwcu 2009 roku Graham stworzył dwa remiksy piosenki Chanté, „Fallen”, w których wyraził swoją miłość do niej. Sama Keshia początkowo milczała na temat jej powiązań z raperem, jednak ostatecznie przyznała: „Będę kochać tego mężczyznę bezwarunkowo do końca mojego życia. On o tym wie. Mamy swoją historię. Znam go, odkąd byłam małą dziewczynką. Nasze relacje opierają się na miłości/nienawiści, dlatego wolę kochać go na odległość."

Kiedy Drake osiągnął szeroki sukces, zaczęto łączyć go z inną wokalistką, po teledysku „What’s My Name” Rihanną. Oboje jednak zaprzeczyli pogłoskom, a Graham dodał, że „są tylko dobrymi przyjaciółmi”.

Graham jest fanem drużyny Kentucky Wildcats oraz przyjacielem jej trenera, Johna Calipariego. 2 stycznia 2009 roku Drake pojawił się na meczu Wildcats z zespołem University of Louisville, po czym towarzyszył Calipariemu w trakcie jego show radiowego. 16 października raper pojawił się na wydarzeniu rozrywkowym Big Blue Madness organizowanym przez męską drużynę koszykarską University of Kentucky. 27 kwietnia 2010 roku Graham ponownie powrócił na University of Kentucky, jednak tym razem, aby zagrać koncert.

W lipcu 2010 roku Drake odwołał wszystkie występy w Europie ze względu na chorobę matki.